El 13 de agosto de 1521, Hernán Cortés, apoyándose en un ejército formado por unos centenares de españoles y varios miles de aliados indígenas, logró tomar la ciudad de Tenochtitlán, capital del Imperio en ese momento. Esta victoria significó su caída y se consolidó a través de diversas expediciones hacia los territorios que controlaba entonces. De este modo, el poder de la Monarquía Hispánica reemplazó al del Imperio mexica en Mesoamérica, pero ampliándolo considerablemente y tras llevar sus fronteras más allá.
La nueva realidad trajo consigo la llegada de nuevos pobladores, la imposición de una nueva religión (el cristianismo), la persecución de las creencias y los rituales previos, la introducción de nuevos productos agrícolas, la llegada de la ganadería como una actividad económica de primer orden, la creación de nuevos asentamientos, desplazamientos de población, etc. También llegaron nuevas enfermedades que redujeron la población indígena hasta mediados del siglo XVII, con episodios cíclicos de epidemias durante todo el siglo XVI desde la primera de viruela en 1520, la cual llegó en los barcos de Pánfilo de Narváez, hasta la de 1596 (asociada al sarampión, las paperas y el tabardillo), pasando por la de 1531 de sarampión junto a otras como la de 1545, denominada en náhuatl como matlazahuatl ("peste"), o la de 1576, llamada en el mismo idioma cocoliztli ("enfermedad"). Dichas epidemias, que no acabaron con el cambio de siglo, afectaron por igual al pueblo llano y a las élites, por lo que su mortandad se llevó por delante a muchos de los que habían sobrevivido a las escasas batallas de la conquista.
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